El dabigatrán se está proponiendo como alternativa al Acenocumarol (Sintrom). Ante la falta de información contrastada, este artículo contesta alguna de las preguntas que nos hacemos. Lo he traducido del inglés, pero el artículo original se puede ver en http://goo.gl/XoaY2
TOXICIDAD POR DABIGATRÁN. LAS 10 PREGUNTAS MÁS IMPORTANTES
Dr. Leon Gussow
El anticoagulante dabigatrán etexilato fue aprobado por la Food and Drug Administration de EE.UU. el último octubre para prevenir el accidente cerebrovascular en pacientes con fibrilación auricular, y se ha estudiado para el tratamiento del tromboembolismo venoso agudo. Como James Roberts, MD, comentaba en estas páginas hace unos meses (http://bit.ly/o2VMxa), dabigatrán tiene algunas ventajas potenciales sobre la warfarina, incluyendo una mínima interacción con otros medicamentos o alimentos, lo que le permite tener una farmacocinética predecible y administración de dosis fijas, sin necesidad de pruebas de laboratorio frecuentes y ajuste de la dosis.
Sin embargo, dabigatrán (Pradaxa, Boehringer Ingelheim) representa una clase completamente nueva de anticoagulantes, y los médicos de urgencias y toxicólogos deben estar preparados para tratar a los pacientes con sobredosis o con sangrado con riesgo vital.
¿Qué es el dabigatrán etexilato?
Es un profármaco inactivo. Una vez absorbido, es rápidamente hidrolizado por esterasas en el tracto gastrointestinal, la sangre y el hígado en dabigatrán, un inhibidor directo de la trombina. A través de sus efectos sobre la trombina, dabigatrán bloquea los últimos pasos de la cascada de la coagulación: escisión del fibrinógeno en fibrina, activación de las plaquetas, y estabilización del coágulo formado.
¿Cómo se metaboliza dabigatrán?
La excreción es fundamentalmente renal, con aproximadamente el 80 por ciento eliminado sin alteración por la orina.No es metabolizado por – y no induce – el citocromo P450 del hígado, por lo que, a diferencia de la warfarina, se han descrito pocas interacciones con otros fármacos.
¿Cuál es su farmacocinética?
El efecto pico anticoagulante de dabigatrán es entre una y tres horas después de la ingestión. La vida media en pacientes con función renal normal es de aproximadamente 12 a 14 horas, pero puede pasar de 24 horas si el aclaramiento de creatinina está significativamente reducido. Con insuficiencia renal, el fármaco se puede acumular si no se ajusta la dosis o se suspende. No se conocen, en todo caso, los cambios en la farmacocinética de dabigatrán en caso de sobredosis masiva.
¿Existen importantes de drogas en interacciones con dabigatrán?
El prospecto indica que la rifampicina «reduce la exposición a dabigatrán (es decir, disminuye los niveles de sangre) y, en general se debe ser evitada.» A pesar de que la quinidina, el ketoconazol, la amiodarona y el verapamilo pueden aumentar los niveles, no está claro si este efecto es clínicamente significativo.
¿En qué es diferente el manejo de la toxicidad por dabigatrán de la de otros anticoagulantes como la heparina o warfarina?
Hay pruebas muy habituales que sirven para evaluar la actividad anticoagulante de la heparina (PTT) y la warfarina (INR), pero no existe una buena prueba para determinar realmente la actividad del dabigatrán. También hay disponibles antídotos bien establecidos para revertir los efectos de la heparina y la warfarina, pero ninguno que haya demostrado eficacia clínica para el dabigatrán.
¿Hay pruebas de coagulación útiles?
El tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) se prolongará por dabigatran, pero la prueba de curva dosis-respuesta se aplana en los niveles altos y subestima el efecto de la droga. El TTPa puede indicar que algo de droga está presente, pero no permite una estimación cuantitativa ajustada de la cantidad y con qué efecto. La tiempo de trombina (TT) mide directamente la actividad de la trombina en el plasma, pero no ha sido estandarizado para el dabigatrán, y en realidad puede ser demasiado sensible. Al igual que con el tiempo de tromboplastina parcial activado, el TT es más útil como una indicación cualitativa de que el dabigatrán está presente, pero no indica con precisión la magnitud de su efecto sobre la coagulación.
¿Hay algún antídoto específico – probado o no – que se pueda considerar para un paciente en tratamiento con dabigatrán que tiene un sangrado de riesgo vital?
Debido a que el dabigatrán inhibe la fase final de la cascada de coagulación, las opciones son limitadas, y no hay evidencia clínica que puede responder a esta pregunta de modo categórico. El factor VII recombinante activado (rFVIIa) ha demostrado que mejora los valores de coagulación de laboratorio en un modelo experimental de cola de rata. Puede promover la trombosis, ya que activa directamente la trombina en la superficie de las plaquetas incluso si el factor tisular no está presente.
Los concentrados de complejo de protrombina (PCCs) contienen algo de trombina que tal vez pueda contrarrestar la inhibición producida por dabigatrán, pero esto sólo ha sido estudiado en ratas e in vitro. Los PCCs también pueden causar trombosis, y no hay suficiente evidencia para tomar una decisión informada correcta con respecto al riesgo-beneficio con respecto al uso de los PCCs. No hay ninguna razón para creer que la protamina o vitamina K podría ser útil en el sangrado asociado a dabigatrán, y no hay experiencia clínica relacionada con el uso de plasma fresco congelado.
¿Hay algún papel para la hemodiálisis en la toxicidad por dabigatrán?
Es posible. El dabigatrán es una molécula pequeña, con baja unión a las proteínas plasmáticas y un volumen moderado de distribución, haciéndolo susceptible de diálisis. Un estudio halló que tras dos horas de diálisis se eliminaba el 60 por ciento de la droga en pacientes con insuficiencia renal terminal en programa de hemodiálisis que recibieron una sola dosis subterapéutica de dabigatrán. Con un paciente con sobredosis pero sin sangrado, la hemodiálisis parece innecesaria. Los pacientes en tratamiento con dabigatrán que presentan un sangrado con riesgo vital podrían teóricamente beneficiarse con la hemodiálisis, pero no hay datos clínicos para responder adecuadamente a esta pregunta, y la logística para llevar a cabo la diálisis en estos pacientes sería formidable.
¿Cuál es el mejor tratamiento para una sobredosis aguda dabigatrán?
Dabigatrán etexilato es absrbido por carbón activado. La administración de una dosis única de carbón activado en una o dos horas desde la ingestión sería razonable si no existen contraindicaciones. La medición de TTPa o TT puede indicar efecto anticoagulante, pero todavía no sabemos cómo valorar la implicación clínica de los resultados numéricos. Algunos autores sugieren que si la función renal es normal, los efectos significativos del fármaco desaparecerán al cabo de un día. Si este es el caso, las 24 horas de observación deberían ser suficientes.
¿Cuál es el tratamiento para un paciente en el dabigatrán que se presenta con sangrado?
Dadas las limitaciones de las pruebas y la falta de antídoto probado, esta situación va a ser un verdadero desafío para los médicos de emergencias y toxicólogos. Nos encontramos en un territorio desconocido, con recomendaciones actuales basadas en datos limitados y especulación. Van Ryn et al recientemente han presentado un algoritmo de tratamiento que puede ser lo mejor que tenemos hasta el momento. (Thromb Haemost 2010, 103 [6]: 1116; véase el gráfico).
urgenciashusa 